新肿瘤标志物HE4对卵巢癌诊断的价值
卵巢癌是目前致死率最高的妇科肿瘤之一，尽管卵巢癌的预后较差，但如能尽早诊断，卵巢癌是极有可能被治愈的。如卵巢癌发展到后期才得到诊断，且疾病已经扩散到其他腹部器官，患者的5年存活率仅为17%。然而，如能尽早诊断，且癌细胞仅局限于卵巢内，患者的存活率可以提高到95%。[i]
五分之一的女性会在其一生中出现盆腔肿块。因此，她们都需要接受检查以排除恶性肿瘤的可能性。[ii],[iii]在出现盆腔肿块的女性患者中确定高、低风险能够帮助减少不必要的手术。这不仅对患者有益，也同时能控制与盆腔肿块定性相关的医疗成本。
目前，医学界亟需一种更好的诊断工具以尽早诊断卵巢癌，特别是针对疾病早期及复发时的检测，从而提高患者生存率。在近期举行的2011罗氏诊断肿瘤论坛上，来自西班牙的肿瘤学专家Rafael Molina博士向我们深入介绍了一种可以帮助提高卵巢癌诊断的新肿瘤标志物——HE4。
问：卵巢癌的常规诊断方法有哪些？这些方法的准确程度如何？
目前卵巢癌诊断主要有两种方法，但是都有其局限性。经阴道超声检查（TUV）这种成像方法可用于检查女性的生殖器官，包括子宫、卵巢、宫颈及阴道。尽管其应用非常普遍，但是这种方法并不能准确检测出该肿块是良性还是恶性。此外，该方法还需要经验丰富的临床技师对检测结果进行解读。
另一种常规诊断方法是检测生物标志物CA125（癌抗原-125），这种方法被视为卵巢癌诊断的“金标准”，但也有其局限性：CA125的特异性及敏感度较低，容易出现假阴性或假阳性。大约有50%的卵巢癌I期患者并没有出现CA125升高的现象［1］，也就是说有一半的卵巢癌患者可能被误诊。此外，有些良性卵巢疾病也会引起CA125水平升高，造成假阳性。
问：与CA125相比，新的 生物标志物HE4如何提高卵巢癌的诊断？
HE4是一个新的肿瘤标志物，能够帮助我们在早期发现卵巢癌，并对其进行风险评估。我认为，单独使用，HE4是卵巢癌诊断的最佳生物标志物。与CA125相比，HE4诊断卵巢癌的敏感度更高、特异性更强。HE4对卵巢癌的检测具有最高的敏感度，尤其是在疾病初期无表现症状的阶段［2］［3］［4］。HE4在疾病初期诊断敏感度为82.7%，远高于CA125的45.9%［5］，并且HE4还能够帮助监测疾病复发及进展的情况。
HE4的特异性更为显著，高达 99%［6］，而CA125仅为20%［7］。这就意味着，如果使用HE4，健康女性被误诊为卵巢癌的概率仅为1%。对于绝经前女性，HE4的特异性也要高于CA125。良性肿瘤导致体内CA125水平升高的情况在绝经前女性中更为常见。
为了能够尽早的对患者进行准确诊断，最全面的卵巢癌诊断方法是使用HE4与CA125联合检测。单独使用HE4的敏感度约为82.7%，单独使用CA125的敏感度为45.9%［8］。而同时检测两种生物标志物，可以将检测敏感度提高到92%。与单独使用一种标志物相比，HE4与CA125联合检测能够更准确地检测出恶性肿瘤，并能将假阴性结果减少30-50%［1］。
问：相对而言，亚洲女性卵巢癌发病率要低于白种人。那么，卵巢癌筛查对于亚洲女性是否如此重要呢？
尽管卵巢癌在亚洲的发病率相对较低，但是该疾病的死亡率在全球却大致相当，每年大约为25%，即每四个卵巢癌患者中就有一人死亡［9］。在当前看护或治疗标准保持不变的情况下，如果能够更早地做出诊断，就能够拯救更多患者的生命。卵巢癌I期确诊治疗的5年生存率可以达到95%。然而一旦癌症扩散到其他器官，生存率仅为17%［4］。
因此，为了确保卵巢癌尽早被诊断，在筛查过程中使用新标志物HE4联合常规的CA125检测是非常必要的。因为只有50%的女性在疾病早期会出现CA125水平升高［1］，而有88%的女性在疾病早期会出现HE4［10］水平升高。
问：您对卵巢癌的筛查有什么建议吗？
卵巢癌早期症状特异性不强，从而使得卵巢癌的早期诊断可能变得非常困难。而且在盆腔检查时，早期肿瘤一般不易觉察。尽管所有女性都有罹患卵巢癌的可能性，但是有些因素会使一些女性成为高危人群。这些高危因素包括年龄在50岁以上、某些基因缺陷（如BRCA1和BRCA2）、卵巢癌家族病史以及乳腺癌个人病史。
我所在的西班牙巴塞罗那临床医院正与其他10家西班牙医院进行合作，对一万名高危人群开展研究，评估HE4作为高危人群筛选标记物的有效性，通过收集有说服力的数据资料，强调在每年进行的卵巢癌筛查时，对高危人群使用CA125与HE4联合检测的必要性。
Rafael Molina Porto博士简介：
Rafael Molina Porto博士现任西班牙巴塞罗那临床医院肿瘤科医师、高级顾问和临床生物化学实验室肿瘤研究室主任。他同时还是巴塞罗那大学生物化学及分子生物学的助理教授。作为肿瘤标志物领域的专家，他在众多国际刊物上发表了大量文章。
参考资料：
[i] National Cancer Institute http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/ovarianepithelial/HealthProfessional/page6
[ii] Moore RG, Bast RC Jr. How do you distinguish a malignant pelvic mass from a benign pelvic mass? Imaging, biomarkers, or none of the above. J Clin Oncol. 2007;25(27):4159-4161
[iii] Moore RG, Brown AK, Miller CM, et al. The use of multiple novel serum tumor markers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2008;108(2):402-408
[1] NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol 1994; 55: S4-S14.
[2] Moore RG et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008; 108: 402-8.
[3] Moore RG et al. Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patients with endometrial adenocarcinoma of the uterus. Gynecol ncol 2008; 110: 196-201.
[4] Huhtinen K et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Br J Cancer 2009; 100:1315-9.
[5] Havrilesky LJ et al. Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence. Gynecol Oncol 2008; 110: 374-82.
[6] Galgano MT et al. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues. Mod Pathol 2006; 19: 847-53.
[7] Escudero JM et al. The untility of serum human epididymis protein 4 in patients with malignant and non-malignant diseases: Comparison with CA125. Clin Chem 2011. (In press)
[8] Molina R et al. HE 4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynecological diseases. Tumour Biol 2011 Aug 24. [Epub ahead of print]
[9] Cancer epidemiology database. Available at: http://www-dep.larc.fr/. Accessed on: 7 September 2011.
[10] Data on File, Roche.